선천성 갑상선기능저하증의 한 유형인 크레틴병은 갑상선 호르몬의 불충분한 생산이나 수용체 결핍으로 발생하는 내분비 장애입니다. 중국 신장 위구르 자치구에서 수행된 이번 연구는 유전적 다형성과 크레틴병의 관계를 규명하여 조기 진단과 예방의 가능성을 제시합니다.
NKX2-5 유전자와 신경형 크레틴병의 연관성
NKX2-5는 염색체 5q34에 위치한 유전자로서 두 개의 엑손과 여러 필수 전사 활성화 도메인을 가진 고도로 보존된 homeobox 단백질을 암호화합니다. 이 유전자는 324개의 아미노산을 암호화하며 배아 단계에서 갑상선 발달에 영향을 미칩니다. NKX2-5는 NKX2 계열에 속하며 초기 단계에서 심장의 초기 발달에 필수적인 구성 요소입니다. 이 단계에서 NKX2-5는 갑상선 원기에서 발현되며, 형성, 전이, 분화, 증식을 포함한 갑상선 발달의 모든 단계에서 역할을 수행합니다.
연구진은 엑손 1에서 SNP(rs2277923, 63T>C)를 동의 돌연변이(Glu/Glu)로 식별했으며, 이 SNP의 대립유전자 빈도는 T = 0.4915였습니다. SNP 관련 상관분석 결과 유의한 차이가 나타났고, rs2277923과 다양한 유형의 크레틴병이 연관될 수 있음을 시사했습니다. 특히 점액수종형과 신경형을 비교했을 때 rs2277923의 유전자형 CC는 열성 모델에서 크레틴병 위험 증가와 관련이 있었습니다(OR = 3.946, 95% CI: 1.457–10.69, P = 0.00692).
현재 rs2277923과 크레틴병의 상관관계를 조사한 연구는 거의 없지만, rs2277923과 선천성 심장질환(CHD)의 상관관계를 조사한 연구는 많습니다. 심방중격결손 하위그룹에서 긍정적인 결과가 관찰되었으며, 인도 인구집단에서 rs2277923은 대조군보다 CHD 집단에서 유의하게 더 많이 나타났습니다. 사용자가 제기한 의문처럼 임신 중 미리 알 수 없었던 이유는 이러한 유전자 변이가 태아 발달 초기 단계에서 복잡하게 작용하며, 현재의 산전검사로는 모든 유전적 위험을 포착하기 어렵기 때문입니다.
TSHB 유전자 rs3754363의 보호 효과
갑상선자극호르몬(Thyrotropin)은 비공유결합된 당단백질 이종이합체로서 뇌하수체 호르몬으로 기능합니다. 그 특이성은 TSHB 유전자에 의해 암호화되는 갑상선자극호르몬(TSH)의 β 서브유닛에 의해 결정됩니다. TSHB는 1p22에 위치하며 세 개의 엑손을 가지고 있으며, 그 중 첫 번째는 암호화되지 않습니다. Rs3754363은 인트론 변이체입니다.
인트론의 기능에는 유전자 전사 및 RNA 처리에 관여하는 많은 조절 요소와 microRNA 및 snoRNA를 포함한 수많은 비암호화 RNA가 포함됩니다. 인트론과 엑손은 모두 필수적인 진핵생물 게놈 구성 요소입니다. 전사 이전에 염색체의 생물학적 활성과 최적의 공간 구조를 유지하는 데 중요한 역할을 하는 게놈 서열이며, 따라서 각각의 생물학적 기능을 수행하기 위해 공진화 요소를 공유해야 합니다. 전사 후 개별 시간과 위치에서 정확하고 효율적인 유전자 발현이 일어나려면 동일한 유전자 내 인트론과 엑손의 협력을 통해서만 가능합니다.
현재 rs3754363의 기능에 대한 관련 연구는 없으며 인트론의 기능은 여전히 탐색의 초기 단계에 있습니다. 따라서 그 메커니즘과 엑손과의 상호작용에 대한 더 많은 연구가 필요합니다. 통계 분석에 따르면 rs3754363은 전체 크레틴병 위험을 감소시켰습니다. 동일한 지역에 거주하는 동일한 민족 집단 사이에서 요오드 결핍이 만연했고 식단, 생활 및 문화적 배경이 동일했지만 일부 사람들은 질병으로 진단받은 반면 다른 사람들은 질병이 없었습니다. 이는 rs3754363이 보호 효과를 가질 수 있음을 시사하며, 병인은 추가 연구가 필요합니다. 사용자가 언급했듯이 원인보다 중요한 것은 매일 약을 잘 먹이고 아이를 사랑하는 일이지만, 과학적 이해는 미래 세대를 위한 예방책을 마련하는 데 필수적입니다.
신장 사례
선천성 갑상선기능저하증을 가진 아이들은 일반적으로 신생아 기간 동안 임상 증상을 보이지 않거나 매우 경미한 증상만 보입니다. 태아 뇌 발달 동안 갑상선 호르몬의 부족은 심각한 뇌 기능 장애로 이어질 수 있으며, 이는 심각한 감각 및 운동 장애와 정신 지체로 나타날 수 있습니다. 신생아 선별검사는 환자 발견 및 진단을 위한 주요 방법입니다. 조기 진단과 갑상선 호르몬 대체 치료는 환자의 정상적인 신체 및 신경계 발달을 방해하지 않습니다.
중국에서 선천성 갑상선기능저하증의 발생률은 약 1/2000이며, 여성이 남성보다 발생률이 높습니다. 갑상선종으로 인한 전방 목 확대는 선천성 갑상선기능저하증의 드문 증상입니다. 갑상선 형성이상, 티록신 합성 및 분비 장애, 티록신 수송 장애, 티록신 대사 장애, 갑상선자극호르몬/티록신 저항성, 중추성 갑상선기능저하증이 크레틴병의 전형적인 원인입니다.
이번 연구에서 연구진은 신장 위구르 자치구 질병통제예방센터에서 2016년 12월부터 2019년 4월까지 183명의 참가자를 모집했습니다. 참가자들은 중화인민공화국의 통일 진단 기준인 "풍토성 크레틴병 및 풍토성 아크레틴병 진단"에 따라 크레틴병 진단을 받았으며, 140명의 신경형, 19명의 점액수종형, 24명의 혼합형 사례가 있었습니다. 같은 기간 동안 119명의 건강하고 관련 없는 대조군이 건강검진센터에서 무작위로 선택되었습니다. 건강한 대조군을 선택하는 데 사용된 원칙은 모든 참가자가 같은 마을 출신이고 같은 민족이며, 성별 분포와 연령 범위가 크레틴병 진단을 받은 참가자와 유사하고, 모든 참가자가 최소 1년 이상 해당 지역의 장기 거주자라는 것이었습니다.
염색체 이상과 단일 유전자 돌연변이는 크레틴병의 주요 유전적 원인입니다. 주요 증상에는 만성 전신 질환과 내분비 장애(성장 호르몬 결핍 및 갑상선기능저하증)가 포함됩니다. 그럼에도 불구하고 많은 왜소증 사례는 병리학적 원인이 확인되지 않았으며, 단일 유전자 질환이 이러한 사례의 상당 부분을 차지합니다. 크레틴병과 관련된 단일 유전자 질환은 일반적으로 드물며 자궁 내 배아 발달, 골격계, 내분비계, 대사계 발달을 포함한 개인의 성장 및 발달의 다양한 측면을 포함합니다.
크레틴병은 선천성 갑상선기능저하증의 하위 유형이며, 치료가 심각하게 지연되거나 심지어 치료받지 않은 갑상선기능저하증 환자의 광범위한 신체적 및 신경학적 후유증을 설명하는 데 사용되는 임상 용어입니다. 이는 선천적(즉, 영구적이고 일차적인 선천성 갑상선기능저하증)이거나 후천적(즉, 환경적 요인, 태아 요오드 결핍 또는 풍토성 크레틴병으로 인한)일 수 있습니다. 신장 인구에는 광범위한 요오드 결핍이 있으며 이 지역의 경제 발전은 상당히 낮습니다. 중국의 역사적인 풍토병 핫스팟 중 하나입니다.
이번 연구는 크레틴병 환자 수가 적고 표본 크기가 대표성을 갖기에 불충분하다는 한계가 있습니다. 향후 연구에서 아크레틴병 환자와 건강한 개인의 샘플을 대조군으로 포함할 수 있다면 이 연구의 설득력을 높일 수 있습니다. 또한 이 연구에서는 풍토성 크레틴병 환자의 선천성 심장질환 임상 데이터를 수집하지 않았으며 풍토성 크레틴병에 대한 진단 기준만 사용했습니다. 향후 연구에서는 rs2277923과 관련된 질병에 대한 임상 데이터도 추가할 예정입니다.
이번 연구를 통해 rs3754363이 크레틴병 환자에게 통계적으로 보호 효과가 있다는 결론을 내렸습니다. 크레틴병의 두 가지 하위 유형에 대한 분석을 바탕으로 rs2277923이 점액수종형 크레틴병보다 신경형 크레틴병과 더 강하게 연관되어 있음을 발견했습니다. 사용자의 비평처럼 정확한 원인을 검사하지 않아 이유를 모르는 경우가 많지만, 이러한 연구는 미래에 임신 중 유전자 검사를 통해 조기 발견이 가능하도록 하는 신뢰할 수 있는 바이오마커를 찾는 데 기여합니다. 매일 꼬박꼬박 약을 먹이고 아이를 사랑하는 것이 가장 중요하지만, 과학적 진보는 다음 세대가 같은 고통을 겪지 않도록 예방하는 길을 열어줍니다.
[출처]
A Case-Control Study of the Relationship Between Genetic Polymorphism and Cretinism in Xinjiang: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10460608/